ประวัติความเป็นมา
เริ่มก่อตั้งในปีพุทธศักราช ๒๕๐๓ โดยขณะนั้นยังเป็นสถานีอนามัยชั้น ๑ ต่อมาในปีพุทธศักราช ๒๕๐๗ ได้ปรับเปลี่ยนเป็นศูนย์การแพทย์ และอนามัยขุขันธ์ ให้บริการเรื่อยมาจนกระทั่งถึงปีพุทธศักราช ๒๕๑๗ ได้มีการปรับยกฐานะ และก่อสร้างเป็นโรงพยาบาลอำเภอขนาด ๑๐ เตียง ตั้งอยู่บ้านเลขที่ ๖๓๖ หมู่ ๖ ตำบลห้วยเหนือ อำเภอขุขันธ์ และได้มีการปรับยกฐานะเรื่่อยมาตามลำดับเป็นโรงพยาบาลอำเภอขนาด ๓๐ เตียง ในปีพุทธศักราช ๒๕๒๙ และได้ปรับมาเป็น ๖๐ เตียง ในปีพุทธศักราช ๒๕๓๗ จวบจนกระทั่งถึงปีพุทธศักราช ๒๕๔๙ ซึ่งเป็นปีก่อนมีการย้ายโรงพยาบาลขุขันธ์แห่งเดิมไปอยู่ ณ สถานที่แห่งใหม่ สถานที่ของโรงพยาบาลขุขันธ์แห่งเดิมก่อนที่จะย้ายนั้นมีสภาพที่แออัด เนื่องจากตั้งอยู่ในที่ราชภัสดุประมาณ ๗ ไร่เศษ สภาพพื้นที่โดยรอบติดกับที่ดินของเอกชน และโรงเรียน ไม่สามารถปรับขยายพื้นที่เพื่อรองรับผู้มาใช้บริการที่มีจำนวนมากขึ้นทุกๆปี เนื่องด้วยโรงพยาบาลขุขันธ์ตั้งอยู่ในอำเภอขนาดใหญ่ต้องดูแลสุขภาพของประชาชนในอำเภอขุขันธ์ และอำเภอใกล้เคียงกว่า ๑๕๐,๐๐๐ คน ซึ่งขณะนั้นมีผู้ป่วยนอกเฉลี่ย ๑๑๐,๐๐๐ ครั้ง/ปี ผู้ป่วยใน ๘,๐๐๐ ราย/ปี (อัตราการครองเตียง ๑๓๐ % ) ซึ่งนอกจากปัญหาดังกล่าวแล้ว ยังพบมีปัญหาเกี่ยวกับสิ่งอำนวยความสะดวกและการจัดการด้านสิ่งแวดล้อมต่างๆ ได้แก่ ไม่มีสถานที่จอดรถ บ้านพักเจ้าหน้าที่มีไม่เพียงพอไม่มีสถานที่ก่อสร้างระบบบำบัดน้ำเสียก่อนปล่อยลงสู่แหล่งน้ำของชุมชน ทำให้ประสิทธิภาพ และคุณภาพของการให้บริการด้านสุขอนามัยแก่ประชาชน และชุมชน ทำได้ไมดีพอ
ด้วยเหตุผล และความจำเป็นดังกล่าว สำนักงานสาธารณสุขจังหวัดศรีสะเกษ และโรงพยาบาลขุขันธ์ได้จัดทำโครงการขอปรับขยาย และยกฐานะจากโรงพยาบาลอำเภอขนาด ๖๐ เตียง เป็นโรงพยาบาลอำเภอขนาด ๑๒๐ เตียง และขอดำเนินการย้ายไปจัดสร้างยังสถานที่แห่งใหม่ ซึ่งอยู่ห่างจากที่ตั้งโรงพยาบาลแห่งเดิม ๕ กิโลเมตร บนที่ราชพัสดุจำนวนเนื้อที่ ๙๐ ไร่ ณ บ้านนิคม ซอย ๔ ตำบลหนองฉลอง อำเภอขุขันธ์ อันเป็นที่ตั้งของโรงพยาบาลขุขันธ์แห่งใหม่ในปัจจุบัน ส่วนโรงพยาบาลขุขันธ์แห่งเดิม ได้ปรับเปลี่ยนเป็นศูนย์สุขภาพชุมชนตำบลห้วยเหนือแทน ทั้งนี้ได้รับอนุมัติจากสำนักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุขได้ดำเนินการก่อสร้าง และได้มีพิธีวางศิลาฤกษ์ เมื่อวันที่ ๓๐ มกราคม พุทธศักราช ๒๕๔๖ ใช้ระยะเวลาก่อสร้าง ๒ ปีเศษ ใช้งบประมาณระยะแรกทั้งสิ้น ๙๐ ล้านบาท ประกอบด้วยงบประมาณโครงการหลักประกันสุขภาพถ้วยหน้า จำนวน ๖๕ ล้านบาท งบประมาณจากกรมอนามัย ๕ ล้านบาท เงินบำรุงโรงพยาบาลขุขันธ์จำนวน ๒๐ ล้านบาท
นอกจากนั้นยังได้รับการอนุเคราะห์เงินบริจากจากองค์การบริหารส่วนตำบล, พ่อค้า และประชาชนในอำเภอขุขันธ์ อีกจำนวนเงิน ๔ ล้านบาทเศษ โดยเงินบริจากดังกล่าวได้นำมาใช้ในการจัดซื้อครุภัณฑ์การแพทย์ที่ยังขาดแคลน ก่อสร้างศาลาพักญาติ และห้องพิเศษ รวมทั้งปรับปรุงภูมิทัศน์โดยรอบโรงพยาบาลด้วยการปลูกต้นไม้ให้ร่มรื่นสวยงาม จนทำให้การดำเนินการก่อสร้างโรงพยาบาลขุขันธ์แห่งใหม่แล้วเสร็จสมบูรณ์ และได้มีการเปิดให้บริการอย่างไม่เป็นทางการตั้งแต่ วันที่ ๙ มกราคม พุทธศักราช ๒๕๔๙ เป็นต้นมาจนถึงปัจจุบัน